Канцерогенные Вещества

(канцерогены, онкогенные в-ва), хим. Соед., увеличивающие частоту возникновения злокачеств. Опухолей. Среди К. В. Условно различают агенты прямого и непрямого действия. К первым относят высокореакционные соед. (этиленоксид и его производные, азотистые иприты и др.), способные непосредственно реагировать с биополимерами (ДНК, РНК, белки). Непрямые К. В. Сами по себе инертны и превращаются в активные соед. При участии ферментов клетки - напр., монооксигеназ, катализирующих включение одного атома кислорода в молекулу субстрата. В результате образуются в-ва, к-рые реагируют с биополимерами. Так, метаболич. Активация непрямого К. В. N-нитрозодиметиламина (НДМА), вызывающего опухоли у мн. Видов животных, осуществляется по схеме. Образующийся при этом диазогидроксид способен алкилировать биополимеры клетки, в т.

Ч. Нуклеоф. Центры оснований ДНК. Предполагают, что при этом наиб. Важная мишень - гуанин, алкилирование к-рого по атому О в положении 6 приводит к возникновению мутаций (см. Также ст. Мутагены). Мутации возникают в процессе репарации (восстановления) ДНК, если вырезанный эндонуклеазами поврежденный участок восстанавливается с ошибками (напр., в результате изменения первоначальной последовательности нуклеотидов), к-рые копируются при репликации (самовоспроизведении ДНК) и, зафиксировавшись таким образом, передаются в ряду клеточных поколений. Если такие структурные изменения происходят в протоонкогене (нуклеотидной последовательности ДНК, обусловливающей злокачеств. Трансформацию клетки), то это приводит к превращению его в онкоген и синтезу мутантных регуляторных белков, осуществляющих отдельные стадии злокачеств.

Трансформации клетки. То же самое может происходить в результате вызванных К. В. Изменений в расположении генов в геноме (напр., при транслокации гена С-тус в область активно транскрибируемых иммуноглобулиновых генов при лимфоме Бёркитта). Возникновение онкогенных мутаций - стадия инициации канцерогенеза (превращения нормальной клетки в опухолевую), а вызывающие канцерогенез агенты наз. Канцерогенами-инициаторами. Дальнейшие изменения клетки на пути злокачеств. Превращения вызывают промоторы канцерогенеза, к-рые обусловливают нарушения межклеточного взаимод., клеточного обмена, приводят клетку в состояние фенотипически выраженной опухолевой трансформации и к развитию опухоли. Первичный опухолевый узел прогрессирует в осн.

В результате клеточного отбора, изменяя свои св-ва в зависимости от разл. Воздействий (гормональных, химиотерапевтических) чаще всего в сторону дедифференцировки и уменьшения зависимости от регуляторных воздействий организма. Наиб. Изученными промоторами кожного канцерогенеза являются нек-рые производные дитерпенов, печеночного -фенобарбитал (5-фенил-5-этил-2,4,6-пиримидинтрион) и нек-рые хлорорг. Соед., в толстой кишке - желчные к-ты. Подавляющее большинство К. В. Обладает как инициирующей, так и промотирующей активностью и относятся к "полным" К. В. Мн. К. В. Обладают выраженной органотропностью (способностью индуцировать опухоли в определенных органах), к-рая м. Б. Обусловлена распределением К. В. В организме и особенностями их метаболизма в клетках разных органов.

Так, напр., 2-нафтиламин и бензидин вызывают у человека рак мочевого пузыря, винилхлорид - ангиосаркомы печени, асбест - мезотелиомы плевры и брюшины. В эксперименте опухоли кожи вызывают полициклич. Ароматич. Углеводороды (напр., 1,2-бензопирен, 9,10-диметил-1,2-бензоантрацен), опухоли печени - производные флуорена (напр., 2-ацетиламинофлуорен, ф-ла I). Нек-рые азосоединения (напр., 3-метил-4'-диметиламиноазобензол), микотоксины (напр., афлатоксин B1), опухоли кишечника - производные гидразина (напр., диметилгидразины). Отмечена видовая специфичность действия мн. К. В. Так, 2-ацетиламикофлуорен - К. В. Для крыс, но не для морских свинок, афлатоксин B1 обнаруживает высокую активность в организме крыс и радужной форели, но малоактивен для мышей.

Согласно данным международного агентства по изучению рака (МАИР), в 1985 насчитывалось 9 производств. Процессов и 30 соед., продуктов или групп соед., безусловно способных вызывать опухоли у человека. Еще 13 в-в рассматриваются как агенты с весьма высокой вероятностью канцерогенного риска для человека. К безусловным К. В. Относятся. Азатиоприн, или имуран (см. Иммуномодулирующие средства). Противоопухолевые ср-ва (нек-рые из них в настоящее время не используются) - циклофосфан (II), хлорбутин (III), милеран CH3S(O2)O(CH2)4OS(O2)CH3, мелфалан L-п-[(ClCH2CH2)2N]C6H4CH2CH(NH2)COOH. Комбинация противоопухолевых препаратов, включающая прокарбазин n-[(CH3)2CHNHC(O)]C6H4CH2NHNHCH3.НСl, азотистый иприт, винкристин (алкалоид, содержащийся в растении барвинок розовый) и преднизолон (IV).

Обезболивающие ср-ва, содержащие фенацетин п-C2H5OC6H4NHC(O)CH3. Смесь эстрогенов [пиперазиниевая и Na-соль эстрона (V) и Na-соль эквилина (VI)]. Винилхлорид. Диэтилстильбэстрол [п-НОС 6 Н 4 С(С 2 Н 5)=]2. Иприт. Метоксазолен (VII) в сочетании с УФ облучением. Бензол. 2-нафтиламин. N,N- бис-(2-хлорэтил)-2-нафтиламин. Треосульфин [CH3S(O)2OCH2CH(OH)]2. 1,1'-дихлордиметиловый эфир. Бензидин. 4-аминобифенил. Мышьяк и его соед. Хром и нек-рые его соед. Каменноугольный деготь. Пек, получаемый из этого дегтя. Нефтяные масла. Сланцевые масла. Сажа. Асбест. Табачный дым. Жвачка, содержащая листья бетеля и табака. Жевательный табак. К условным К. В. Для человека относят. Акрилонитрил, нек-рые афлатоксины, 1,2-бензопирен, бериллий и его соед., диметил- и диэтилсульфат, никель и нек-рые его соед., прокарбазин, о-толуидин, фенацетин, азотистые иприты, креозот и гидрооксиметалон (VIII).

Повыш. Частота возникновения злокачеств. Опухолей наблюдается на предприятиях по газификации угля, очистке никеля. Произ-ву аурамина (диарилметановый краситель). При подземной добыче гематита (красного железняка) в шахтах, загазованных радоном. В резиновой, мебельной и обувной пром-стях. При произ-ве кокса и изопропилового спирта с использованием H2SO4. В быту К. В. Поступают в организм человека с продуктами курения табака, к-рые вызывают рак мн. Локализаций (в первую очередь рак легкого), с выхлопами двигателей внутр. Сгорания, дымовыми выбросами отопит. Систем и пром. Предприятий, микотоксинами, загрязняющими продукты питания при неправильном их хранении, и т. Д. Показана возможность синтеза в желудке человека канцерогенных нитрозаминов из вторичных аминов и нитритов.

Эндогенные К. В. Образуются в организме при нарушении обмена нек-рых аминокислот, в частности триптофана и тирозина, к-рые могут превращаться соотв. В канцерогенные 3-гидроксикинуренин [2-амино-З-гидрокси-1-(2-амино-3-карбокси-1-оксопропил)бензол] и 3-гидроксиантраниловую (2-амино-3-гидроксибензойную) к-ту. Действие К. В. Может быть существенно ослаблено с помощью витаминов (рибофлавина, аскорбиновой к-ты, витамина Е), b-каротина (каротиноид), микроэлементов (солей Se и Zn), ряда др. Хим. Соед. (напр., тетурама, нек-рых стероидов). Лит. Шабад Л. М., Эволюция концепций бластомогенеза, М., 1979. Итоги науки и техники. Сер. Онкология, т. 15. Химический канцерогенез. М., ВИНИТИ, 1986. IARC monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans.

Suppl., v. 4 Chemicals, industrial processes and industries associated with cancer in humans, Lyon, 1982 (IARC Monographs, v. 1 to 29). Valinio H. [a.o.], "Carcmogenesis", 1985, v. 6, № 11, p. 1653-65. Г. А. Белицкий.