Регуляторные Белки

(от лат. Regulo-привожу в порядок, налаживаю), группа белков, участвующих в регуляции разл. Биохим. Процессов. Важная группа Р. Б., к-рым посвящена эта статья,-белки, взаимодействующие с ДНК и управляющие экспрессией генов (выражение гена в признаках и св-вах организма). Подавляющее большинство таких Р. Б. Функционирует на уровне транскрипции (синтез матричных РНК, или мРНК, на ДНК-матрице) и отвечает за активацию или репрессию (подавление) синтеза мРНК (соотв. Белки-активаторы и белки-репрессоры). Известно ок. 10 репрессоров. Наиб. Изучены среди них репрессоры прокариот (бактерии, синезеленые водоросли), регулирующие синтез ферментов, участвующих в метаболизме лактозы (lac-репрессор) в Escherichia coli (E.coli), и репрессор бактериофага А,.

Их действие реализуется путем связывания со специфич. Участками ДНК (операторами) соответствующих генов и блокирования инициации транскрипции кодируемых этими генами мРНК. Репрессор представляет собой обычно димер из двух идентичных полипептидных цепей, ориентированных во взаимно противоположных направлениях. Репрессоры физически препятствуют РНК-полимеразе присоединиться к ДНК в промоторном участке (место связывания ДНК-зависимой РНК-полимеразы-фермента, катализирующего синтез мРНК на ДНК-матрице) и начать синтез мРНК. Предполагают, что репрессор препятствует только инициации транскрипции и не оказывает влияния на элонгацию мРНК. Репрессор может контролировать синтез к.-л. Одного белка или целого ряда белков, экспрессия к-рых носит координированный характер.

Как правило, это ферменты, обслуживающие один метаболич. Путь. Их гены входят в состав одного оперона (совокупность связанных между собой генов и прилегающих к ним регуляторных участков). Мн. Репрессоры могут существовать как в активной, так и в неактивной форме в зависимости от того, связаны они или нет с индукторами или корепрессорами (соотв. Субстраты, в присут. К-рых специфически повышается или понижается скорость синтеза определенного фермента. См. Регуляторы ферментов). Эти взаимод. Имеют нековалент-ную природу. Для эффективной экспрессии генов необходимо не только, чтобы репрессор был инактивирован индуктором, но также реализовался и специфич. Положит. Сигнал включения, к-рый опосредуется Р. Б., работающими "в паре" с циклич.

Аденозинмонофосфатом (цАМФ). Последний связывается со специфическими Р. Б. (т. Наз. САР-белок-активатор ката-болитных генов, или белковый активатор катаболизма-БАК). Это димер с мол. М. 45 тыс. После связывания с цАМФ он приобретает способность присоединяться к специфич. Участкам на ДНК, резко увеличивая эффективность транскрипции генов соответствующего оперона. При этом САР не влияет на скорость роста цепи мРНК, а контролирует стадию инициации транскрипции-присоединение РНК-полимеразы к промотору. В противоположность реп-рессору САР (в комплексе с цАМФ) облегчает связывание РНК-полимеразы с ДНК и делает акты инициации транскрипции более частыми. Участок присоединения САР к ДНК примыкает непосредственно к промотору со стороны, противоположной той, где локализован оператор.

Позитивную регуляцию (напр., lac-оперона E.coli) можно описать упрощенной схемой. При понижении концентрации глюкозы (осн. Источника углерода) увеличивается концентрация цАМФ, к-рый связывается с САР, а образовавшийся комплекс-с lac-промотором. В результате стимулируется связывание РНК-полимеразы с промотором и возрастает скорость транскрипции генов, к-рые кодируют ферменты, позволяющие клетке переключаться на использование др. Источника углерода-лактозы. Существуют и др. Специальные Р. Б. (напр., белок С), функционирование к-рых описывается более сложной схемой. Они контролируют узкий спектр генов и могут выступать в роли как репрессоров, так и активаторов. Репрессоры и оперон-специфичные активаторы не влияют на специфичность самой РНК-полимеразы.

Этот последний уровень регуляции реализуется в случаях, предполагающих массир. Изменение спектра экспрессирующихся генов. Так, у E.coli гены, кодирующие белки теплового шока, к-рые экспрессируются при целом ряде стрессовых состояний клетки, считываются РНК-полимеразой только тогда, когда в ее сослав включается особый Р. Б.-т. Наз. Фактор s32. Целое семейство этих Р. Б. (s-факторы), изменяющие про-моторную специфичность РНК-полимеразы, обнаружены у бацилл и др. Бактерий. Др. Разновидность Р. Б. Изменяет каталитич. Св-ва РНК-полимеразы (т. Наз. Белки-антитерминаторы). Так, у бактериофага X известны два таких белка, к-рые модифицируют РНК-полимеразу так, что она не подчиняется клеточным сигналам терминации (окончания) транскрипции (это необходимо для активной экспрессии фаговых генов).

Общая схема генетич. Контроля, включающая функционирование Р. Б., приложима также к бактериям и к клеткам эукариот (все организмы, за исключением бактерий и сине-зеленых водорослей). Эукариотич. Клетки реагируют на внеш. Сигналы (для них это, напр., гормоны) в принципе так же, как бактериальные клетки реагируют на изменения концентрации питат. В-в в окружающей среде, т. Е. Путем обратимой репрессии или активации (дерепрессии) отдельных генов. При этом Р. Б., одновременно контролирующие активность большого числа генов, могут использоваться в разл. Комбинациях. Подобная комбинационная генетич. Регуляция может обеспечивать дифференцир. Развитие всего сложного многоклеточного организма благодаря взаимод. Относительно небольшого числа ключевых Р.

Б. В системе регуляции активности генов у эукариот имеется дополнит. Уровень, отсутствующий у бактерий, а именно-перевод всех нуклеосом (повторяющихся субъединиц хроматина), входящих в состав транскрипционной единицы, в активную (деконденсированную) форму в тех клетках, где данный ген должен быть функционально активен. Предполагается, что здесь задействован набор специфических Р. Б., не имеющих аналогов у прокариот. Эти белки не только узнают специфич. Участки хроматина (или. ДНК), но и вызывают определенные структурные изменения в прилежащих областях. Р. Б., подобные активаторам и репрессорам бактерий, по-видимому, участвуют в регуляции последующей транскрипции отдельных генов в районах активир. Хроматина. Обширный класс Р.

Б. эукариот -рейепторные белки стероидных гормонов. Аминокислотная последовательность Р. Б. Кодируется т. Наз. Регуляторными генами. Мутационная инактивация репрессора приводит к неконтролируемому синтезу мРНК, и, следовательно, определенного белка (в результате транс-ляции- синтеза белка на мРНК-матрице). Такие организмы наз. Конститутивными мутантами. Утрата в результате мутации активатора приводит к стойкому снижению синтеза регулируемого белка. Лит. Страйер Л., Биохимия, пер. С англ., т. 3, М., 1985, с. 112-25. П. Л. Иванов.